伤口愈合无疤痕新研究四月Science_肠结核疾病

1.Science：阻止成纤维细胞的Engrailed-1基因激活可使皮肤伤口愈合而不留下疤痕doi:10./science.aba;doi:10./science.abi皮肤伤口一般通过形成疤痕来愈合，这是一种由表达Engrailed-1（En1）基因的成纤维细胞谱系介导的纤维化过程。近日，美国斯坦福大学的一支研究团队在《科学》上发表相关论文，科学家们揭示了皮肤形成伤疤的分子机制，并且针对这一机制，找到一款已经被美国FDA批准的药物。通过小鼠实验证明，这种药物具有让伤口恢复正常的惊人效果。皮肤成纤维细胞中的Engrailed-1激活导致疤痕形成，图片来自Science,,doi:10./science.aba。研究人员在一系列小鼠实验中发现，一部分原本不表达En1的成纤维细胞，在疤痕形成过程中，却开始表达En1。随后，他们设计了体外实验，将不表达En1的小鼠成纤维细胞，分别放在三种机械力不同的实验环境中培养，观察它们的变化。结果显示，成纤维细胞能够感受到组织的力学变化，并导致En1基因激活。研究团队还确认了机械力变化可以使成纤维细胞激活En1，促进疤痕形成。顺着这一思路，研究人员找到了一种药物维替泊芬（verteporfin），该药物已获得美国FDA的批准，用于治疗眼病。这种药物分子通过抑制机械力信号转导的关键因子，阻断细胞中的机械应变信号。在小鼠伤口愈合模型中，当研究人员在伤口上施加了维替泊芬后，结果令人震惊：愈合的皮肤看起来完全正常！2.Science：新研究揭示纹状体多巴胺升高可导致幻觉doi:10./science.abf;doi:10./science.abh精神疾病给人类、社会和经济带来巨大负担。过去几十年来，精神疾病的预后并没有取得实质性的改善。在一项新的研究中，来自美国冷泉港实验室和华盛顿大学医学院的研究人员开发出了一种跨物种计算精神疾病的方法，从而直接将人类和啮齿类动物的行为联系起来，并利用这种方法研究小鼠幻觉样知觉的神经基础。相关研究结果发表在年4月2日的Science期刊上。他们设计了一种计算模型，用于解释当先前的期望大于感觉证据时，幻觉样知觉的出现是错误的知觉推断的结果。这种模型阐明了幻觉样知觉是如何从两种不同类型的期望的波动中产生的：奖赏期望和知觉期望。在小鼠中，腹侧纹状体中的多巴胺波动反映了奖赏期望，而在纹状体尾部中的多巴胺波动反映了知觉期望。他们利用光遗传学手段增加了纹状体尾部中的多巴胺，观察到多巴胺的增加引起了幻觉样知觉。这种影响可通过给送氟哌啶醇（haloperidol,一种阻断D2多巴胺受体的抗精神疾病药物）来拯救。3.Science：间歇性“休整”通过表观遗传学重塑过程恢复CAR-T细胞功能doi:10./science.aba;doi:10./science.abh嵌合抗原受体T细胞疗法（简称“CAR-T”）正越来越多地被应用于肿瘤患者的治疗。CAR-T细胞疗法在血液系统癌症患者中显示出令人鼓舞的结果，但其抗癌活性可能受到CAR-T细胞功能有效性的限制。在最近一项研究中，来自斯坦福大学医学院的CrystalL.Mackall教授课题组表征了连续活动引起的CAR-T细胞衰竭相关的表型和表观基因组变化，以及短暂休息对于恢复其功能的有益作用。作者测试了不同类型的“间歇性休息”处理，例如使用药物dasatinib暂时抑制T细胞活性，这有助于防止CAR-T细胞衰竭并能够有效改善小鼠模型中的CAR-T细胞抗肿瘤活性。相关结果发表在最近的《Science》杂志上。给衰竭CAR-T细胞提供“刹车”，图片来自Science,,doi:10./science.aba。作者通过诱导“衰竭”的CAR-T细胞间歇性静息，它们的命运从衰竭转移到记忆样状态。在已经具有“衰竭”特征的CAR-T细胞中，静息诱导仅4天就使其表型逆转，并诱导转录重编程和整体表观遗传重塑。此外，“衰竭”的CAR-T细胞经过休息后，其抗肿瘤活性得到充分地恢复，功能恢复的程度与休息的时间长短有关，并且与疲惫相关的转录因子TOX的表达减少和记忆相关的转录因子LEF1和TCF1的表达增加有关。之后，作者发现CAR-T细胞功能的恢复取决于组蛋白甲基转移酶EZH2的活性，这与表观遗传重塑的现象相符。通过使用小鼠肿瘤移植模型，作者发现：与对照CAR-T细胞相比，通过CAR表达的振荡或dasatinib在体内进行诱导间歇性“休整”的CAR-T细胞表现出更好的抗肿瘤能力和更高的存活率。单细胞分析表明，单次dasatinib刺激足以诱导“衰竭”的肿瘤浸润性CAR-T细胞产生记忆表型并增强其抗肿瘤功能。4.Science：重大突破！千万不要单个拆散，不然我就投毒！我国科学家揭示CRISPR-Cas系统对宿主细胞成瘾机制doi:10./science.abe在目前的基因组序列数据库中，约40%的细菌和约90%的古细菌基因组携带CRISPR-Cas位点，这表明除了适应性免疫的直接益处外，可能还存在减轻CRISPR系统的成本并防止其损失的机制。在一项新的研究中，来自中国科学院、中国科学院大学和四川师范大学等研究机构的研究人员特别研究了一种古细菌I-B型CRISPR-Cas系统，它包括一个长个碱基对（bp）的基因间区域，在这种系统中，编码CRISPR效应物Cascade亚基的基因不能单独剔除，但可以很容易地作为一个整体剔除。这些观察结果表明，Cascade基因盒（cas6-cas8-cas7-cas5）包括一个有毒成分，使其对宿主成瘾（一旦任何一个cascade基因被剔除就会引起细胞毒性）。相关研究结果发表在年4月30日的Science期刊上。毒素-抗毒素RNA对CreTA保护CRISPR-Cas，图片来自Science,,doi:10./science.abe。5.Science：我国科学家从结构上揭示预起始复合物在核心启动子上的组装机制doi:10./science.abaRNA聚合酶II（PolII）介导的转录起始需要组装一种预起始复合物（preinitiation
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