科学家开发出结核病新诊断方法

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首先,作者利用hek293t以及hela报告基因模型检测了ptpa对于外界刺激引起的下游转录因子激活的调节作用研究发现,ptpa可以有效抑制由tnf-a,il-1b引起的nf-kb激活,而且可以抑制由小g蛋白ras引起的ap-1的激活作者进一步通过野生型mtb以及ptpa缺失突变体进行体外巨噬细胞感染生化检测发现:ptpa可以有效抑制感染过程中nf-kb的激活以及jnk,p38的磷酸化,但是对于erk蛋白的磷酸化没有明显影响说明ptpa可以通过某种方式抑制mek信号通路与nf-k肠结核传染b信号通路的传递

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肺结核

综上,作者利用一系列生化的手段证明了结核杆菌ptpa抑制巨噬细胞ap-1,nf-kb激活的两种不同的分子机制也许在临床上我们能够利用这一发现设计更加特异性针对ptpa功能的药物用于治疗结核病患者

肺结核(tuberculosis)是目前世界上致病率与致死率最高的传染病之一,根据世界卫生组织的报告仅2012年中全球患病人数达到了800万人,其中100万以上死亡随着肺结核的致病菌-结核杆菌(mycoba肠结核腹痛多位cterium tuberculosis,mtb)近年来抗药性越来越强,许多结核病患者没有得到有效的药物治疗结核杆菌在长年的进化选择下,能够寄生在宿主的巨噬细胞内部,并能有效避免免疫系统的感知与清除因而,寻找合适的靶点分子进行药物设计是清除结合杆菌的关键所在

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之后,作者检测了结核杆菌感染巨噬细胞后,细胞内tnf-a,il-1b的表达水平以及上清中的释放情况,结果显示:缺失ptpa后,结核杆菌能够引起更多的il-1b以及tnf的产生,在人为地向突变体中转入ptpa后,两种细胞因子的产量收到了抑制另一方面,如果结核杆菌中过量表达ptpa,那么tnf-a与il-1b的产量将会受到进一步的抑制接下来,肠结核好发作者通过腹腔注射的方式向小鼠体内感染结核杆菌,得到了与体外相似的结果,同时,结核杆菌的增殖水平以及组织遭受感染的严重程度也与之相符以上说明ptpa缺失可以抑制下游细胞因子的表达,从而保护自身不受免疫系统清除

但是ptpa对nf-kb信号的抑制通并不依赖于ptpa的去磷酸化活性作者仍旧通过酵母双杂交的方法鉴定出tab3蛋白与ptpa也存在相互作用tab3是tab家族的成员,在traf下游介导nf-kb的激活作者通过免疫共沉淀技术证明ptpa与tab3确实存在相互作用,同时发现ptpa能够抑制traf2,traf6,tab3等引起的nf-kb的影响,但并不抑制tak1与tab1引起的nf-kb的激活之后,作者发现在肠结核能治好吗有ptpa存在的情况下,tab3的k-63泛素化受到了抑制,说明ptpa通过抑制tab3的k-63泛素化来抑制其正常激活nf-kb的功能,tab3的rna干扰实验也证实了这一说法

那么ptpa是如何起作用的呢?作者发现,ptpa的功能受到其去磷酸化活性的影响:当人为地将其催化活性位点突变(d126a)之后, ptpa抑制jnk以及p38的能力均受到了影响,而nf-kb的抑制效应则不受到此影响 通过分子模拟以及突变后的各种生化分析,作者发现ptpa里面有一段a-helix与泛素蛋白存在直接的相互作用下游的功能检测也证明:ptpa表面a-helix的突变与去磷酸化活性位点的突变均对ptpa的抑制能力产生影响 体内实验也证实了这肠结核腹痛部位一观点

ptpa是结合杆菌分泌的一类去磷酸化酶(phosphotase: for protein dephosphorylation)由于其可以分泌到细菌外部,即巨噬细胞胞浆中,所以是最容易设计的药物靶点然而,目前针对其活性区域的抑制剂特异性不高,导致此类药物副作用太大最近,中国科学院微生物所刘翠华博士课题组在nature immunology杂志在线发表了她们对于结核杆菌分泌的ptpa的致病机制的研究,并希望可以通过此研究成果针对ptpa或者其底物分子设计相关的药物

bmj:治疗结核的新型药物和药物联用(下)

文献原文》》》mycobacterium tuberculosis suppresses inn肠结核病人的饮食ate immunity by coopting the host ubiquitin system

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